Con una gran fuerza abastecida de equipamiento y caballos, Pedro de Mendoza estableció un apostadero naval y lo llama Santa María del Buen Ayre, por la Virgen de los navegantes venerada en Cerdeña, entre el 2 y el 3 de febrero de 1536.
Las versiones sobre la ubicación del apostadero son disímiles y varía desde Parque Lezama hasta Escobar.
Lo que se sabe es que, debido a los conflictos con los querandíes, los españoles se vieron obligados a abandonar el establecimiento. Mientras Mendoza, enfermo, regresó a su país, parte de la expedición remontó el Paraná hasta el Paraguay, para dirigirse luego hacia los contrafuertes andinos.
Un pequeño grupo de expedicionarios, al mando de Domingo Martínez de Irala y Juan de Salazar, fundó en agosto de 1537 el Fuerte de Nuestra Señora de la Asunción.
Recién en 1573 el asentamiento de Asunción envió una expedición hacia el sur integrada por "hijos de la tierra" y comandada por Juan de Garay, que fundó primero Santa Fe y, en 1580, casi 50 años después del fallido intento de Mendoza, la ciudad de .
En 1536 Pedro de Mendoza estableció un primer asentamiento, un fuerte, que no fue ciudad puesto que no se cumplieron las Leyes de Indias, abandonado en 1541 debido al asedio constante de los nativos,24 Perteneció al Virreinato del Perú del Imperio Español.
En 1776 fue designada capital del recién creado Virreinato del Río de la Plata por el rey de España.
Durante la primera de las invasiones inglesas, ocurrida en 1806, la ciudad fue ocupada por fuerzas armadas inglesas y quedó por 45 días bajo la bandera del Reino Unido.
En 1810, los pobladores de la ciudad realizaron la Revolución de Mayo, que expulsó al virrey, estableció una junta de autogobierno y dio inicio a la guerra por la independencia de nuestro país.
Durante el gobierno de Bartolomé Mitre se dictó la Ley de Compromiso, por la cual fue la sede del gobierno nacional y, a su vez, de los poderes públicos provinciales.
Finalmente, en 1880, durante el gobierno de Nicolás Avellaneda, fue federalizada.
El Gran Buenos Aires fue uno de los principales destinos del proceso inmigratorio que tuvo la Argentina desde fines del siglo XIX, junto con Mendoza, Córdoba y Santa Fe.
En 1913 se inauguró el Subte de Buenos Aires, primer metro de Iberoamérica. Tras la Reforma de la Constitución Argentina de 1994 la ciudad pudo contar con su propia constitución y con un gobierno autónomo de elección directa, así como también lo hicieron las demás provincias durante años.