Llegó a River a los 13 años, cuando se probó como enganch y quedó como lateral derecho. Después se convirtió en volante central, aunque puede jugar por derecha o por izquierda.
El volante, que es una de las piezas clave de la Reserva que dirige Marcelo Escudero, pasó por las selecciones juveniles, donde jugó el Sudamericano Sub 15, el Sudamericano y el Mundial Sub 17 y ganó el torneo de Torneo de L'Alcudia Sub-20 en 2025.
Santiago Espíndola es una de las joyas de River.
Espíndola se destacó en la Sub-20 en el reciente subcampeonato obtenido en los Juegos Suramericanos de Santa Fe.
En abril de este año el joven jugador renovó su contrato hasta diciembre de 2030 con una cláusula de rescisión de 100 millones de dólares.
En el 2026 lleva 24 partidos disputados en la Reserva, con la que anotó además cuatro goles. El pibe, que se destacó en la Reserva de Escudero (ahora Diego Barrado dirige al equipo) sube a Primera y desplaza a Lucas Silva, quien tras debutar y hasta marcar un gol de la mano de Eduardo Coudet ahora volverá a jugar en Tercera.